宮內(nèi)節(jié)育器研究的新進(jìn)展

作者：錢麗娟綜述 翟瞻粲審校 日期：2012-11-14

宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）是育齡婦女的主要避孕措施。作為一種生育調(diào)節(jié)的方法，雖在1909年首次描述IUD可促進(jìn)避孕，但臨床廣泛應(yīng)用從1960年開始至今已達(dá)40年。估計(jì)最近世界各地應(yīng)用IUD已超過一億六百萬^[1]。為此對(duì)IUD的進(jìn)展，特別對(duì)高負(fù)荷銅IUD的進(jìn)展作一綜述。

宮內(nèi)節(jié)育器的發(fā)展

（一）第一代IUD的發(fā)展

1960年后發(fā)展了60多種惰性IUD，如1960年的盤香環(huán)（Margulies Spiral），1962年的Saf-T-Coil、Lippes Loop（LL）和1970年的Dalkon Shield等IUD。當(dāng)時(shí)研制的IUD具有以下的改進(jìn)：①由關(guān)閉式轉(zhuǎn)為開放式。②制作IUD的材料主要為聚乙烯。③加入少量硫酸鋇可以在X光下顯影。④栓尾絲便于隨訪和取出IUD。⑤將盤旋屈曲的枝拉直放入狹小的放置管內(nèi)，宮口只需稍加擴(kuò)張即能放人宮腔等的優(yōu)點(diǎn)。由于未曾考慮IUD的形態(tài)、大小與子宮內(nèi)膜腔的相容性，而認(rèn)為IUD的面積和妊娠率呈負(fù)相關(guān)。臨床結(jié)果顯示副反應(yīng)大，令人難以接受。

（二）第二代IUD的特征

由惰性IUD進(jìn)展到釋放藥物（銅離子、孕激素）的IUD。釋放銅離子和孕激素IUD特征如下：

1.釋放銅離子Cu⁺⁺ IUD  TCu 200（GyneT）IUD是由智利的Zipper和美國的Tatum發(fā)明，首先證實(shí)Cu⁺⁺的抗生育效應(yīng)，組之證實(shí)T形IUD臨床應(yīng)用較第一代IUD副反應(yīng)低，而研制成橫臂32mm，縱臂36mm，縱臂上繞以直徑0.2mm銅絲，銅表面積200 mm²的TCu 200 IUD（1972年上市）。與惰性IUD比有顯著的抗生育效應(yīng)，且副反應(yīng)小。以后相繼發(fā)展了Cu 200-7（Gravigard）和MLCu 250（均1974年上市）與Nova TCu 200（Novagard 1979年上市），1980年TCu 220C，1982年TCu 380Ag，1984年上市的TCu 380A和釋放孕激素IUD [Progestasert和釋放左旋18甲基炔諾酮（LNG）的IUD]。這些節(jié)育器形態(tài)基本為T形，利用T形的縱臂作為釋放Cu⁺⁺或激素的載體。

為延長使用年限，銅絲直徑從0.2增加到0.3~0.4mm，以銅套置換銅絲（如：TCu 220C），預(yù)期可使用15~20年^[2]，在銅絲內(nèi)加銀蕊（如Nova T，TCu 380Ag）。由于銅表面積與抗生育效應(yīng)呈正相關(guān)，發(fā)展了Tcu 220C、TCu 380Ag、TCu 380A和MLCu 375。為進(jìn)一步提高宮底部的抗生育效應(yīng)，于TCu IUD的橫臂兩側(cè)各加一銅套（如TCu 220C、TCu380Ag、TCu 380A）。根據(jù)臨床多中心前瞻性大樣本資料顯示TCu 220C的抗生育效應(yīng)顯著地優(yōu)于初期研制的TCu、TCu200、NovaT和惰性IUD。TCu380Ag、TCu380A和ML-Cu375抗生育效果又優(yōu)于TCu 220C。由于TCu 380A年妊娠率<1%，且無口服避孕藥對(duì)心血管病的危險(xiǎn)，1991年得到美國FDA認(rèn)可。TCu 380A有效期可延長到8年^[3]。

2.釋放孕激素IUD  WHO應(yīng)用人工合成高效孕激素-LNG研制成釋放2ug/d~10ug/d LNG IUD。由于與早期釋放孕激素IUD，Progestasert（含天然孕激素黃體酮38mg，日釋放65ug，有效期一年。其作用機(jī)理不抑制排卵，主要通過宮頸粘液和子宮內(nèi)膜的改變而起抗著床作用。由于該器異位妊娠率較同期應(yīng)用其它的IUD高5~10倍^[4]，而于1986年停用）的作用機(jī)理，臨床性能和異位妊娠率相似，經(jīng)臨床短期試用后停止應(yīng)用。1978年世界人口委員Leuukainen^[5]發(fā)展了含46mg和60mg，日釋放20ug分別使用5年和7年的LNG 20IUD。經(jīng)臨床應(yīng)用證實(shí)該器有高效和長效的優(yōu)點(diǎn)，意外妊娠和異位妊娠Pearl率分別為0.1和0.02，減少月經(jīng)失血、減少經(jīng)期天數(shù)及痛經(jīng)。為預(yù)防PID，保護(hù)生育力（減少PID和子宮內(nèi)膜異位癥）和作為激素替代療法（HRT）的孕激素部分^[6]。LNG 20與Tcu 380A IUD一樣高效^[7]，然LNG 20 IUD費(fèi)用較TCu 380A高10倍、在顯著地減少月經(jīng)失血的同時(shí)增加不規(guī)則出血和閉經(jīng)，這使有些婦女不愿意接受^[8]。

（三）第三代IUD發(fā)展的背景

90年代初對(duì)TCu 380Ag和LNG20 IUD評(píng)價(jià)為最有效的IUD，2種IUD 7年累積妊娠率分別1.4%和1.1%；累積脫落率TCu 380Ag為8.4%和LNG 20 IUD為11.7%。因閉經(jīng)而終止的累積率分別為1.1%和24.6%。因疼痛和月經(jīng)情況的終止率TCu 380Ag明顯高于LNG20IUD。7年的續(xù)用率分別為29.4%和24.9%^[7]?？梢?種IUD的脫落率，疼痛和出血/閉經(jīng)與續(xù)用率的相關(guān)性。

80年代早期芝加哥Hasson^[9]和德國Kurg^[10]發(fā)明了宮腔測(cè)量器和研究IUD與子宮內(nèi)膜腔間相互關(guān)系，均得出結(jié)論：IUD的性能取決于IUD與子宮內(nèi)膜腔間是否協(xié)調(diào)，因子宮內(nèi)膜腔形成的幾何三角的面積隨宮腔的橫徑和縱徑尺寸的不同而不同^[11]。當(dāng)IUD與子宮內(nèi)膜腔不協(xié)調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致IUD向下移位和脫落。當(dāng)IUD位置不正時(shí)，縱軸偏向迫使IUD下降時(shí)可致宮頸或峽部發(fā)生繼發(fā)性穿孔（如CuT、Cu7）或橫臂一端扎入子宮角肌層神經(jīng)區(qū)，可導(dǎo)致嚴(yán)重下腹疼痛，直到IUD取出才緩解。由于刺激程度的不同，可發(fā)生點(diǎn)滴出血或出血。經(jīng)常出血和疼痛二者伴隨存在。

鑒于上述情況，1984年設(shè)計(jì)IUD的新趨向^[12]完全打破近年IUD設(shè)計(jì)的概念，采用固定系統(tǒng)，將GyneFixIUD通過線扣固定在宮底部，不保留IUD的塑料支架。從而克服了IUD與子宮內(nèi)膜腔的面積問題；因此避免了以前有支架IUD產(chǎn)生的IUD脫落，因出血/疼痛的取出和消除了年齡和產(chǎn)次的影響。固定系統(tǒng)亦可用于解決流產(chǎn)后和產(chǎn)后放置IUD脫落率高，續(xù)用率低的問題^[13]。

1.GyneFix IUD的特點(diǎn)^[14.15]

（1）GyneFix IUD是由6個(gè)銅套組成，每個(gè)銅套長5mm，直徑約2.2mm穿在外科用00絲聚丙非生物降解縫線上。為防止銅套滑脫，上下兩端的銅套叩壓在縫線上。銅套的總面積為330mm²，縫線的一端有一小結(jié)，用放置器將此小結(jié)置入子宮肌層深達(dá)1.0cm，此小結(jié)起著固定作用。此器有4種類型：①GyneFix，在后期或月經(jīng)周期后半期放置應(yīng)除外妊娠。流產(chǎn)后和不哺乳（產(chǎn)后6周）應(yīng)在產(chǎn)后轉(zhuǎn)經(jīng)后，哺乳婦女應(yīng)在產(chǎn)后12周放置。②GyneFix PT1：此型有一稍大的線結(jié)，用于<10周自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)后立即放置。③GyneFix PT2：用于>10周妊娠，終止妊娠胎盤排出后立即放置。④GyneFixPP：是在足月妊娠陰道分娩或剖宮產(chǎn)胎盤娩出后立即放置（IPPI）。后2種GyneFix型，在IUD頂端線扣下方有一可生物降解的小頭，此小頭在子宮復(fù)歸的4~6周內(nèi)，使IUD保留在子宮內(nèi)，子宮復(fù)歸后此降解頭逐漸降解消失。

（2）GyneFix的放置系統(tǒng)  將GyneFix固定在宮底肌壁中的放置系統(tǒng)由兩個(gè)部分組成，外套管為3．8mm的半實(shí)心管，其外有一個(gè)可活動(dòng)的定位器。另一部分是推進(jìn)桿；它的前端插有不銹鋼針的塑料棒。不銹鋼針前端有一缺口，用以攜帶GymeFiX的固定小結(jié)；其后端有一個(gè)手柄和一段固定IUD尾端的中段。

（3）固定系統(tǒng)的安全性^{[16，17]}  對(duì)放置1d~4年的子宮全切標(biāo)本；對(duì)聚丙烯固定部分肌組織反應(yīng)進(jìn)行了研究顯示無或輕中度反應(yīng)>1mm，在其附近肌層，未見有內(nèi)膜異位，提示埋植系統(tǒng)的安全性。

（4）GyneFix的作用時(shí)間  根據(jù)已使用6年20g GyneFix IUD，銅套溶蝕度的測(cè)定結(jié)果顯示每年最小溶蝕率為2.4mg，由于每一根銅套約重70mg，因此證明GyneFix是一種長效的IUD。

2．GyneFix的臨床效果

（1）在經(jīng)后/月經(jīng)周期放置GyneFix IUD：①抗生育的效果：GyneFix是一種非常有效的避孕器，臨床一些長期的研究結(jié)果均一致顯示GyneFix妊娠率低于最有效的現(xiàn)用高負(fù)荷Cu380A^[18，19]，3年時(shí)每百GyneFix應(yīng)用者累積粗妊娠率與每百TCu 380 A，ML-Cu 375和TCu 220（4年）應(yīng)用者的率比較分別為0.5%、1.5%、1.9%和4.6%。一項(xiàng)長期（5年截止日期到1998年2月28日）隨機(jī)臨床（TCu 380A和GyneFix各2000例）比較，研究顯示除第一年由于GyneFix放置器的缺點(diǎn)，致放置失敗率高，意外妊娠1.2%高于TCu380 A的0.6%外，以后從第2年到第5年，每年妊娠率均低于TCu 380A，且在第5年時(shí)二者妊娠率，GyneFix顯著地低于TCu380A（P<0.001）^[20.21] GyneFix妊娠率低是由于此器在宮腔的宮底部釋放大量銅離子。涉及>1000例婦女的其它研究顯示應(yīng)用GyneFix的年輕經(jīng)產(chǎn)婦，未產(chǎn)/未孕婦不比其它年齡婦女更易妊娠，年妊娠率接近零^[18]。②脫落率一旦將GyneFix IUD可靠地固定在宮底部，平均取出的牽拉力為6.0牛頓^[15]。顯著地高于取出標(biāo)準(zhǔn)T形；IUD所需的力（1.0-1.7牛頓）。術(shù)畢牽拉尾絲有一定阻力者，經(jīng)超聲顯像檢查GyneFix第一銅套上緣位子宮底部，一般不易脫落。證實(shí)錨扣概念的有效^[14]。經(jīng)大范圍多中心開放或長期隨訪比較研究，使用改進(jìn)的放置器，包括未產(chǎn)婦脫落率為0.1%~2.2%^[14]與使用近年開展的IUD第一年脫落率約5%^[21]和GyneFix、TCu 380A、MLCu375和TCu 220C（4年）3年累積脫落毛率分別為0.6%、1.8%、3.8%和6.7%均明顯地高于GyneFix IUD ^[18]。放置GyneFix可減少由于IUD部分脫落和全脫所致全世界每年約一百萬的計(jì)劃外妊娠^[22]。③因疼痛/出血取出率：出血或疼痛是停用IUD的一個(gè)重要因素。由于疼痛/出血在第1年末停用TCu 380A為11.1%，至第4年未為25.3%^[23]，而GyneFix在5年末時(shí)為3.0（1.3~7.7）^[24]。這種差別主要由于GyneFix的設(shè)計(jì)特征，不存在IUD與子宮內(nèi)膜腔間的不協(xié)調(diào)，且年輕婦女較少月經(jīng)異常，因而由于疼痛/出血取出率低^[25]。無支架IUD亦仍有發(fā)生異常少量出血，但不伴隨疼痛，可能由于銅離子釋放較多，使IUD附近的周圍毛細(xì)管擴(kuò)張，纖維蛋白溶酶原的激活增強(qiáng)所致。在治療上可應(yīng)用非甾體激素抗炎藥物（NSAID）或抗纖溶藥物治療^[15]。④并發(fā)癥在>5000例婦女中觀察了12000婦女年GyneFix的并發(fā)癥，盆腔炎（PID）、異位妊娠和子宮穿孔。性傳播感染（STI）： WHO長期研究資料顯示繼IUD放置后3周，IUD應(yīng)用者PID的危險(xiǎn)較高，但長期應(yīng)用并不增加危險(xiǎn)。放置IUD感染危險(xiǎn)的增加，是由于在放置期，陰道/宮頸細(xì)菌帶入宮腔內(nèi)所致。因此應(yīng)詳細(xì)詢問性生活史，有無感染的癥狀，如有條件最好在術(shù)前篩查衣原體和淋球菌^[26]。放器時(shí)采用無菌技術(shù)，術(shù)后1個(gè)月隨訪，以便能做出早期發(fā)現(xiàn)，診斷和治療。對(duì)多配偶有STI高危，易發(fā)生PID的婦女不應(yīng)放置IUD，以防止IUD應(yīng)用者的感染并發(fā)癥。異位妊娠（EC）：GyneFix與高負(fù)荷銅TCu 380A、MLCu 375一樣釋放大量銅離子，具有防止EC的作用。至今在任何臨床GyneFix研究中沒有過EC的報(bào)道^[15]，因此有過EC的患者可以應(yīng)用GyneFix，因它可減少EC危險(xiǎn)10倍以上。穿孔：在大樣本研究中應(yīng)用傳統(tǒng)的IUD，子宮穿孔率為1.3‰^[27]。在大樣本國際多中心GyneFix臨床試驗(yàn)，未曾報(bào)道在放置時(shí)，遠(yuǎn)期或IUD移位發(fā)生組發(fā)性穿孔。少數(shù)與放置有關(guān)的穿孔是由于沒有放器經(jīng)驗(yàn)。強(qiáng)調(diào)按說明仔細(xì)放置，使穿孔減至最少^[15]。

（2）流產(chǎn)后即刻放置GyneFixPT1型IUD 1995年開始國際臨床研究，<10周妊娠流產(chǎn)后即刻放置GyneFix PT1型IUD 125例。經(jīng)過1年隨訪，使用了13000個(gè)婦女月顯示無妊娠、無脫落、在流產(chǎn)后子宮內(nèi)保留的性能好。1998年匈牙利、英國等國進(jìn)行了同樣的研究^[28.29]。亦報(bào)道了相似的結(jié)果，易于放置和安全且可防止反復(fù)流產(chǎn)^[30]。

（3）產(chǎn)后立即放置GyneFix PP型IUD^[31]  產(chǎn)后（胎盤娩出后）立即放置（IPPI）GyneFix型IUD，放置方法簡單，可由護(hù)理人員承擔(dān)，且不影響哺乳、不增加盆腔感染及子宮穿孔率。IPPI脫落率一般在10%以上，產(chǎn)后6個(gè)月后達(dá)30%。對(duì)IPPIGyne-Fix進(jìn)行了改進(jìn)性探討。在3所大學(xué)中心，由5名研究人員給73例陰道分娩健康產(chǎn)婦放置此器。結(jié)果顯示GyneFixPP在宮內(nèi)保留情況良好。12和18個(gè)月累積脫落率為3.1%，帶器妊娠率為1.5，因疼痛/出血取出率為7.4%。作者認(rèn)為以GyneFix產(chǎn)后放置作為基本原則是正確的。因可生物降解的聚已內(nèi)酰胺制定固定器降解速度慢，放置后6個(gè)月以內(nèi)取出有困難。有待改進(jìn)和提高IPPI的放置技術(shù)，臨床效果和可接受性。

 （4）GyneFix用作緊急避孕。GyneFix與高負(fù)荷TCu 380A和MLCu 375 IUD一樣可用于緊急避孕，可防止5a（120h）內(nèi)無保護(hù)性生活的非意愿妊娠，其避孕效果可達(dá) 99.9%^[32]，如轉(zhuǎn)經(jīng)后不取出，尚可繼續(xù)避孕。對(duì)無保護(hù)性生活已>3d（>72h）不宜服米非司酮LNG^[33，34]或Yuzpe方案^[35.36]者，可放置GyneFix，因此器無支架適用于未產(chǎn)/未孕婦女的緊急避孕。

 

結(jié)  論

GyneFix是一種高效、長效、安全、可逆、高度可接受性的IUD。它的研制是IUD的新進(jìn)展，是進(jìn)一步控制生育的主要方法。不但可靠地增加了抗生育效果，進(jìn)一步降低非意愿妊娠的流產(chǎn)率，而且亦降低脫落率和因疼痛／出血取出率，提高了IUD的續(xù)用率，減少全世界每年約一百萬婦女的計(jì)劃外妊娠。由于其效果高于口服避孕藥，可取代避孕針、埋植劑和絕育術(shù)^[37]。這些進(jìn)展不僅提高生殖健康和環(huán)境健康，而且亦有利于促進(jìn)人口和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。

 

參  考  文  獻(xiàn)

1  Path. Out Look，1999;17（1）: 1

2  Sivin I，Stern J. Stud Fam Plann， I979;10: 263

3  Patm，Out Look， 1992;9（4）: 8

4  WH0. Technvcal Report Series. WHO.Geneva 1987;753

5  Anon. FDA Drug Bull，1979;8:37

6  Suvento-Leuukeinen E，Kappilla A. Fertil Steril，1999;70（10）: 161-163

7  Sivin I. Contraception，1991;44（5）: 473.480

8  Path. Out Look，1992;10（2）: 2

9  Hasson MM Interauterine Contraception: advances and future prospects. Philadelphia : Harper and Row， 1984; 126-141

10  Kurz KM. Interauterine Contraception: advances and future prospects. Philadelphia: Harper and Row， 1984;142-162

11  Kemel，Chonheim M. Fertil Steri1，1971; 22:514-52I

12  Wildemeerseh D，Van der Pass M et al. Adv Contracept，1988;4:197-205

13   Thiery M. Excerpta Medica，1997;141-158

14   Van Kets M，Vrijens M. Van Trappen Y et al. Eur J Contraeept and Reprod Mealth Care，1997;2: 1-17

15  Wildemeersch D，Batar I，Webb A et al. Br J Fam Plann，1999;24:149-I59

16  Coppen M，Thlery M，Delharge W et al. Med Sci Rea，1989; 17: 719

17  Reinprayoon D. Contraception，1999; 59: 6365

18  Van Kets M，Vrijens M，Van Trappen Yetal. Adv Contracept，1995;11: 131-142

19  Van Kets M，State University Gent. Baigium Faculty of Medicine. 1990

20  UNDp， UNFPA， UNDP and WHO. World Bank:IUD Research Group. Contraception，1995; 52:77-83

21  R'owe P， UNDP， UNDPAt and WH0. IUD Research Group. Population Council New York. May 1998

22  Van Kets M，Wildemeeraeh D，Van der Pass M et  al. Contraception，1995;51: 87-92

23  Sivin I， 'rattan M J. Fertil Steril， 1981;36（2）: 159-163

24  Wildemeersh D，Van Kets H，Van Der Psaa M et al. BrJ Fam Plann，1994;20: 2-5

25  Wildemeerseh D，Van Kets M，rijens M et al. the New York Academy of Sciences，1997;440-450

26  Faundes A. Tellea E. de Lourdes CM et a. Contraception， 1998;58:105-109

27  Anon. Population Reports. An update，1995（Series B6）: 18

28  Batar I，Wildemeersch D，Delbarge W et al.Preasenee at the 4th congress of the Europena Socity of contraception Prague. 1998

29  Gbolade BA，Oloto EJ，Walker RG et al. Preasenee at the 4th congress of the Europena Socity of Contraception Prague. 1998

30  Batar I. Adv Contracept， 1998;14: 91-96

31  Van Kets HV. Contraception，1993;48: 349-356

32  Fasoli M，Parazzini F，Ceechetti G et al. Contraception. 1989;459-468，699-700

33  Webb A. Eur J Contracept Reprod Meahh Care，1997;2: 243-246

34  Glasier A. N Engl J Med，1997;337: 1058-1064

35  Trussel J，Rodriguez G，Ellerton C. Contraception，1998;57: 363-369

36  Von Mertzen M. Van Look PFA. Lancet，1998;352: 428-433.

37. Path. Out Look，1999; 17（1）: 6

 

自《國外醫(yī)學(xué)計(jì)劃生育分冊(cè)》2000年11月第19卷第4期

作者單位：

天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（錢麗娟，翟瞻粲）300211